HIV相关神经认知疾病研究进展

HAND的发生机制

目前HAND的发生机制尚不明确。大多学者认为HAND与HIV-1病毒本身及其所引起的一系列CNS免疫反应所致的神经损伤密切相关。外周血巨噬细胞被HIV-1病毒感染后，通过变形运动穿越血脑屏障进入CNS，充当特洛伊木马的角色，释放毒性蛋白、细胞因子和趋化因子，激活CNS中包括专业的吞噬细胞（小胶质细胞）和业余的吞噬细胞（室管膜细胞、内皮细胞和神经细胞）的天然免疫反应，抵御HIV-1病毒感染。同时，神经细胞直接通过调节细胞的活动，或间接通过接触依赖和接触非依赖的机制操纵抗原呈递细胞的活动，对T淋巴细胞的活化产生影响。CNS免疫激活引起的炎症反应也殃及了正常的神经细胞。研究表明，除HIV-1gp120、Tat和Nef等病毒蛋白的神经毒性作用外，中枢神经细胞的损伤主要与非直接的免疫学过程有关，包括单核/巨噬细胞介导的炎症途径。此外，CNS与免疫系统的相互影响既不是独立的，也不是被动的。健康的CNS能阻止淋巴细胞渗入脑实质，也可下调渗透进来的淋巴细胞的活性。然而，HAND条件下发生神经损伤，T淋巴细胞和抗原递呈细胞就会在损伤区域发生聚集，T淋巴细胞受体与MHC识别，协同刺激分子与T淋巴细胞上相应的受体结合，使T淋巴细胞活化，通过分泌细胞因子或趋化因子，加剧CNS的炎症反应，导致神经损伤的发展。

HAND的诊断

国际上推荐采用神经心理测试对HAND的严重程度进行评估，包括语言、注意力、抽象思维、记忆、理解、感觉和运动功能7大功能域。但由于这种诊断方法耗时长，且受到评价者评估技能的限制，在我国很多条件受限地区，可操作性差。尽管某些简化的神经心理测试如IHDS和CAT-rapid已应用于HAND的筛查，但其敏感性和特异性尚不理想。目前尚缺乏特异的HAND实验室诊断指标。研究表明，脑脊液或血浆中参与CNS免疫激活和神经损伤的细胞因子，如神经微丝蛋白（NF）、淀粉样前体蛋白（APP）、Tau蛋白、新喋呤、sCD163、sCD14、神经胶质纤维酸性蛋白、TNF-a、MCP-1、MMP-2等的表达水平与HAND的严重程度相关。神经影像学技术如磁共振弥散张量成像（DTI）、磁共振波谱（MRS）和功能性磁共振成像在HAND的诊断中具有独特的优势。未来，多个生物标记物检测结合神经影像学检查有望成为监测HAND发生发展的重要手段。

HAND的临床治疗策略

HAND的临床治疗策略尚有待进一步循证医学证据支持。通过应用中枢神经系统高渗透性的抗逆转录病毒药物来提高脑部的药物浓度以治疗HAND不失为一种方法，但由于抗逆转录病毒药物或多或少的神经毒性，其效能尚有待证实。研究发现，中枢神经HIV-1感染以巨噬细胞嗜性的病毒多见，故加强应用CCR5阻断剂治疗HAND或有特效。与之相似，蛋白酶抑制剂在脑组织中也具有强效的病毒抑制作用。目前上述加强用药方案的疗效仍在观察中。

HAND发病机制的基础和临床研究、抗病毒治疗对HAND的疗效和应用神经心理学测试以及神经影像检查评估CNS状态等方面已成为HAND的主要研究领域。尽管硕果累累，但仍面临诸多挑战，例如，目前对轻度神经损伤缺乏统一的定义；缺乏HAND的特异性生物标志物；需要更大规模的、特征鲜明的队列研究以探讨与疾病相关的宿主因素；抗病毒治疗条件下HIV-1在CNS中的生物学变化特征等问题均亟待解决。